AURORA - Nová štúdia je prvou, ktorá skúma účinky viacerých mutácií vo vývoji variantov SARS-CoV-2. Zistenia môžu vedcom pomôcť lepšie pochopiť vlastnosti súčasných a nových variantov. Vedecké skúmanie tiež pomôže lepšie informovať o vývoji vakcín terapeutík na boj proti hrozbám.
Štúdia zverejnená v najnovšom vydaní časopisu Biochemistry je vôbec prvou, ktorá skúma účinky niekoľkých mutácií vírusu SARS-CoV-2, ktoré vedú k vzniku nových variantov. "Predošlé výskumy, vrátane nášho, sa zamerali na vysvetlenie účinku jednotlivých mutácií a nie na mechanizmus, ktorý je základom spoločnej evolúcie mutácií," vysvetľuje profesor na oddelení farmaceutických vied na Univerzite Colorado Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences Krishna Mallela.
Nová štúdia, ktorej spoluautormi sú Vaibhav Upadhyay, Casey Patrick a Alexandra Lucasová z Mallelelovho laboratória, poskytuje fyzikálny základ, prečo schválené protilátkové terapeutiká nefungujú pri obávaných variantoch, ako je omikron a jeho podvarianty. Vedci zistili, že určité mutácie sa opakovane objavujú vo vznikajúcich variantoch vykazujúcich konvergentný vývoj. Jedna taká evolúcia sa vyskytuje na troch aminokyselinových pozíciách K417, E484 a N501 v doméne viazania receptora (RBD) spike proteínu. Takmer v polovici zo 4,3 milióna variantných sekvencií v databáze GISAID, ktoré obsahujú ktorúkoľvek z týchto troch mutácií, sa všetky tri mutácie vyskytujú spoločne. Hoci jednotlivé mutácie majú prospešné aj nepriaznivé účinky, keď sa spoja, nepriaznivé účinky zaniknú, čo vedie k zlepšenej selekcii mutácií.
Experti skúmali fyzikálne mechanizmy, ktoré sú základom konvergentnej evolúcie troch mutácií. Načrtli individuálne a kolektívne účinky mutácií na väzbu receptora angiotenzín, ktorý konvertuje enzým 2, imunitný únik z neutralizujúcich protilátok, stabilitu a expresiu proteínov. Zistili, že tri mutácie RBD vykonávajú veľmi odlišné a špecifické úlohy, ktoré prispievajú k zlepšeniu spôsobilosti vírusu a vytvárajú priestor pre ich pozitívnu selekciu, aj keď jednotlivé mutácie majú škodlivé účinky, kvôli ktorým sú náchylné na negatívnu selekciu.
Ukázalo sa, že spike mutácia K417T uniká protilátkam triedy 1 a má zvýšenú stabilitu a expresiu, no má zníženú väzbu na ACE2 receptor. E484K uniká protilátkam triedy 2, má však zníženú receptorovú väzbu, stabilitu a expresiu. N501Y zvyšuje väzbu na receptor, ale má zníženú stabilitu a expresiu. Keď sa tieto mutácie spoja, škodlivé účinky sa zmiernia v dôsledku prítomnosti kompenzačných účinkov. Trojitý mutant K417T/E484K/N501Y má zvýšenú väzbu na ACE2 receptor, uniká protilátkam triedy 1 aj triedy 2 a má podobnú stabilitu a expresiu ako divoký typ.
Autori dospeli k záveru, že kolektívny účinok týchto mutácií je pre zdatnosť vírusu oveľa výhodnejší než individuálne mutácie a prítomnosť viacerých mutácií zlepšuje selekciu individuálnych mutácií. "Ako sa SARS-CoV-2 vyvinul z alfy na omikron, hromadí sa stále viac mutácií. Dúfame, že poskytnutím štúdie, ktorá porozumie úlohe týchto mutácií, môžeme pomôcť ďalej posunúť výskum a vývoj nových terapií na lepší boj proti novým variantom," dodal Mallela.
